2020年10月21日，美国司法部向普渡制药（Purdue Pharma）开出一张高达83亿美元的天价罚单。
尽管普渡制药在业界并不知名，但被美国28个州联合起诉、身负 1600多件官司的它却一直是FBI的“常客”。
普渡制药
图源：Wikipedia
如今，普渡制药终于迎来了自己的终局：公司宣布破产，承认三项重罪（包括共谋欺诈美国罪、违反《联邦食品、药品和化妆品法案》罪、共谋违反联邦反回扣法罪），并认罚约合人民币550亿的巨额赔偿金。
然而，在这场置普渡制药于死地的风波背后，并不是什么惊天动地的大事件，源头仅是一颗不起眼的小药片。
普渡制药的发迹史，要追溯到上世纪50年代。
彼时，有三个年轻人怀着雄心壮志来到了位于康涅狄格州郊外的小型制药公司，他们盘下了这家小公司，把它当作了梦开始的地方。
这三个年轻人，便是日后美国最富有家族榜单上的常客，萨克勒（Sackler）家族的三兄弟。
萨克勒家族三兄弟
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通过近20年的苦心钻研，萨克勒三兄弟先是研发出了一款名为美施康定（MS Contin）的止痛药。MS 是硫酸化吗啡的缩写，Contin 则指的是普渡独家研制的一种缓释配方，它可以让药片里的高剂量吗啡缓慢地被身体吸收，延长药效。
不同剂量的美施康定
图源：Drugs.com
美施康定主要被推广用于癌症止痛，上市后在欧美等国取得了巨大的成功，成为了普渡制药的主打产品。
但到了1990年，风头正盛的美施康定面临专利即将过期，为了能够继续保持高增长收益，萨克勒三兄弟决定利用羟考酮简单的合成技术和低廉的成本，实施“旧衣换新装”。
他们将美施康定中的缓释专利Contin部分保留，再将硫酸化吗啡换成羟考酮，于是，普渡制药真正的“明星产品”——口服缓释型羟考酮，奥施康定（OxyContin）就此诞生。
而奥施康定正是前文所指的那颗不起眼的小药片。
羟考酮分子式
在决定采取羟考酮 + Contin的配方后，普渡投入了超过4000 万美元研发费用进行临床试验。
图源：Drugs.com
首批使用奥施康定的病人是1989年在波多黎各两家医院接受腹部和妇科手术后康复的妇女。在这项由普渡制药设计、监督、并出资的临床研究中，90名女性被给予单剂量的药物，而其他病人则被给予短效止痛药或安慰剂。
这项研究的结果给了人们希望：奥施康定比短效止痛药安全、缓解疼痛、持续时间更长。
然而，根据FDA对这项研究的分析，超过三分之一的女性在用药后不到八小时就开始抱怨疼痛，大约一半的女性12小时后到下一剂量前需要服用更多的止痛药。
而另外一项临床试验也显示，15名慢性疼痛患者中有8人需要改为8小时给药，因为每天服药两次并不能充分的缓解疼痛。
这也就意味着，虽然奥施康定的止痛效果是肯定的，止痛持续时间也确实变长了，但是，还远远没有人们希望的那样长。
尽管如此，普渡制药还是以这些试验为依据，向FDA提出专利和上市申请，并将奥施康定描述为一种医学上的突破，「大约 90% 的患者可以止痛 12 小时」。
或许是研究的缺陷，或许是有意的忽视，1995年12月，FDA竟然批准了奥施康定上市。
1995年，美国疼痛学会的主席詹姆斯 · 坎贝尔（Dr. James Campbell）开创了一个全新的理论：疼痛是第五种生命体征。他认为，提高医疗质量就意味着我们需要评估并治疗疼痛，应该像监测心率和血压一样理所当然地控制疼痛。
《纽约时报》曾在关于奥施康定的专题报道中指出，奥施康定之所以在当年能够顺利获得 FDA 批准，正是因为普渡乘上了一阵席卷西方医学界的狂风：第五生命体征——疼痛。
几种常见的疼痛量表
图源：Healthline
这一背景使得奥施康定几乎一出生就含着“金汤匙”。
在FDA审批通过奥施康定说明书的警告栏里出现了这样一句话：“奥施康定药片所提供的延迟吸收机制，被认为能减少药物滥用的风险。”
在此之前，类似陈述从未出现在麻醉类管制药品的说明书中。FDA没有要求普渡对此提供任何支持数据和研究报告，就批准了这个不同寻常的标示。
当年FDA审批奥施康定申请书的主管柯蒂斯·莱特（Curtis Wright)，在2017年接受《绅士》杂志采访时说，那时人们普遍相信，缓释配方本身就具有较小的滥用可能，而防止滥用的措施必须与确保慢性痛症得到缓解相平衡。
支持这个说法的，只有普渡和阿片药物支持者的一个理论：缓释剂型可以让药物在较长时间里维持平稳的体内浓度，因此可大大降低“即释型羟考酮”因浓度在体内剧烈波动而导致上瘾的危险。况且缓释药物见效慢，被用来满足毒瘾的可能很小。
是年 12 月，奥施康定通过审批，正式问世。同时，FDA 批准奥施康定的使用范围不再局限于癌症患者，而是扩大到几乎所有慢性病疼痛，包括关节炎和背部疼痛。
一经FDA允许奥施康定上市，普渡便掀起了一场疯狂的营销。为了尽快提高大众的熟知度，他们“巧妙”地透露着非常具有诱惑力的信息：服用一次，将能够维持长达12个小时的止痛效果。
这足足比市面上其它同类药的效果高出两倍之多。而其他的一般每天服用4-6次，病人半夜还会被痛醒起来吃药。
奥施康定宣传册
图源：YouTube 视频截图
除了直击用户痛点的广告外，产品要想卖得好，还得从有权利开出这款新药的医生身上下手。
普渡的医药代表队伍从1996年的318人增至2000年的671人，最高时曾超过1000人。他们带着印着产品商标的各种小礼品和宣传光碟，穿梭于各大医院和诊所，向医生们介绍这个“突破性新药”，一个可以用来缓解几乎任何疼痛的药物：不单是癌症和术后疼痛，腰痛、关节痛、牙痛、头痛、纤维性肌肉痛、还有各种内外伤痛等，只要是持续好几天的，奥施康定都是最佳选择。
而对于医生来说，适应多种病症、长时间缓释意味着可以少开不少处方，也更容易进行患者管理。
短短五年时间，普渡在佛罗里达州、亚利桑那州和加利福尼亚州等度假胜地举办了 40 多次疼痛管理讲座。这些讲座上，不单有普渡赞助的专家来推广疼痛治疗研究，还有晚宴、温泉、高尔夫等消遣和享受，并全部由公司买单。
普渡公司给医生的礼品
图源：Nytimes
据统计，有超过 5000 名医生、药剂师和护士参加了这些免费的座谈会。有分析显示，这些医生和没参加讲座的医生相比，会多开出两倍以上的奥施康定处方。
就这样，奥施康定的营销在所有阿片类药物里名列前茅。1996 年当年，普渡就提前四个月完成了全年的销售额，2008 年后销售额稳定在 20 亿美元之上，巅峰的 2010 年则超过 30 亿美元。
奥施康定上市后销售额猛增
图源：Latimes
普渡背后的萨克勒家族更是赚得盆满钵满。直到现在，净资产超 140 亿美元的萨克勒家族仍名列美国最富有家族排行榜，他们也是榜单中唯一一个以医药发家的家族。
但萨克勒家族的造富神话，对于普通人来说，或许是一场噩梦。
巨大的商业成功背后却有着一系列可怕的隐患：自从该药问世以来，公司陆续收到了不少医生的投诉，称止痛效果达不到12个小时。普渡公司却对此视而不见，一直坚持12小时止痛效果的营销宣传。
眼看纸包不住火，他们开始通过各种手段鼓励医生在开药时，不断加大单次服用剂量。这样做是为了尽量不要让病人们增加服药次数，维持12小时止痛效果。对于很多病人来说，“奥施康定”止痛效果根本不能达到12小时。实际情况是仅仅在6-8小时就失去了止痛效果，而加大剂量的方式对患者来说无疑是危险的，甚至是致命的。
与其他阿片类药物类似，过量服用奥施康定的患者也不可避免地出现了恐怖的戒断反应。一旦没有服用奥施康定则全身剧烈疼痛、并伴随着恶心、焦虑、暴躁、失眠，甚至昏迷、失去意识等等症状。这样一来，许多患者一旦离开药物便活不下去了，疼痛难忍时只能不断地加大药物的剂量。
就这样，奥施康定的滥用和上瘾逐渐滋生，一发不可收拾。原本奥施康定是必须整片吞服，不得掰开、咀嚼或研磨，否则会导致里面羟考酮的快速释放与潜在致死量的吸收。可偏偏一些不法分子却发现只要将止痛药磨碎，通过鼻子吸入或注射，会找到吸毒的快感。
由于当时在美国的许多乡村，麻醉品的使用不需要特殊处方，凭普通处方便可在外直接购买。如此松懈的管理，也致使奥施康定被当作毒品替代品在一些瘾君子中使用。
到2000年，美国的乡村地区关于吸食奥施康定而导致的犯罪行为数量开始暴涨。正因如此，奥施康定还获得了“乡村海洛因”的专属称号。据统计，在将近20多年来，超过7百万美国人滥用“奥施康定”。其中，超过一半的长期服用“奥施康定”的病人所服用的剂量，都是危险的高剂量。
自1999年以来，超过20万人死于过量服用“奥施康定”和其它类似止痛药。过量服用奥施康定者会突然失去意识昏迷，普渡也因此被不断告上了法庭，不只诉讼缠身还成为了千夫所指。
奥施康定成为「乡村海洛因」
图源：YouTube 视频截图
2001 年，FDA 对奥施康定作出「黑框警告」，这是 FDA 对处方药最严重的警告，意味着奥施康定存在严重甚至危及生命的风险。
2007 年，弗吉尼亚州检察官首次起诉普渡制药，认为它在推广奥施康定时，使用了错误的标语，意指奥施康定成瘾性低于其他止痛药；同时引导培训销售代表，在阿片类药物风险问题上误导医生。
普渡制药承认了以上指控，并支付 6.3 亿美元罚金。随后，针对普渡的诉讼一个接一个出现，受害人及家属、公益组织、联邦政府……截至今年，已累计超过 1600 起。
痛定思痛的美国开始作出改变。
2019 年，普渡制药宣布破产，但以奥施康定为代表的阿片类药物滥用，早已演变成美国历史上「最严重的公共卫生危机」。
回顾整个事件，我们似乎很难找出明确的「凶手」。无论是萨克勒家族、普渡制药、FDA、美国疼痛学会，都并非那个唯一的始作俑者。
美国的阿片危机就像一场流行病，有着独特的自然历史。卫生保健系统、监管制度、文化和社会经济……在一些机遇和巧合下，它们被时代裹挟着前进，共同造就了这场悲剧。
悲剧的结果，最终由人民买单。
那么，贯穿始终的奥施康定，它的诞生注定是错误的吗？
奥施康定
图源：YouTube 视频截图
事实上，羟考酮自 1917 年首次应用于临床至今，已有拥有近百年历史，是一种早已十分成熟的镇痛成分。而羟考酮衍生出的镇痛类药物，至今还在被临床广泛应用于癌痛的治疗。
疼痛是否该被作为「第五种生命体征」？医学界至今仍有争论。反对的声音认为，疼痛只是一种信号，过度治疗很有可能带来药物滥用的风险；但不可否认的是，随着镇痛药物的更新和发展，临床医学仍在不断探索针对肿瘤等绝症的姑息治疗方案。
奥施康定并没有错，错的是滥用药物的人。
在宣布破产后，萨克勒家族被查出曾向海外转移百亿资产，而宣布破产的普渡制药也早已改头换面，在亚洲、南美、非洲粉墨登场，试图以同样的方式续写自己的「销售神话」……
为抚慰疼痛而诞生的药物，绝不能再成为另一场悲剧的导火线。
本文部分内容来自于丁香园、纽约时报、洛杉矶时报、北美留学生日报
